前言

胰島素是一種賀爾蒙，由胰島貝他細胞(βcell)分泌，能幫助身體血液中的葡萄糖順利進入細胞內，產生新陳代謝並提供能量來源，當我們胰臟的貝他細胞不再分泌胰島素、胰島素分泌不足或是胰島素不能夠被細胞利用時，血糖就會上升，因而會出現糖尿病症狀(吃多、喝多、尿多及體重減經)。胰島素分子結構是由兩條氨基酸肽鏈組成;A鏈有21個胺基酸，B鏈有30個胺基酸;AB 鏈之間有兩處的二硫鍵互相連接。一般而言，正常的胰島細胞中胰島素的儲備量約有200單位(U)，同時每天新分泌的胰島素量約為30 40U。

正常人的胰島貝他細胞是根據血液中葡萄糖(血糖)的濃度來分泌胰島素，當血糖上升時會刺激貝他細胞分泌胰島素;相反的，當血糖下降則會抑制胰島素的分泌，身體經此正常生理調節機制，使我們的血糖維持在正常的範圍。由於胰島素是大分子蛋白質，會被胃酸、高溫與強光的破壞，因此目前的胰島素都必須由注射方式投藥，不能口服。惟生物科技日益精進，胰島素劑型的研發應可突破瓶頸，噴霧吸入、貼片甚至口服劑型是指日可期的。屆時當可嘉惠每位糖尿病患者免於打針的恐懼，提昇生活品質。

新的胰島素注射劑

胰島素從1922年發明以來，歷經不斷的研究改良，生物科技日益精進，從傳統動物胰臟萃取的狗型、豬型或牛型胰島素，發展到人類基因重組胰島素，再到胰島素類似物製劑的研發成功。如此重大成就，不僅提昇胰島素品質、降低副作用發生，大幅改善糖尿病患者生活品質。最近以來，四種新的胰島素類似物製劑已陸續上市，包括速效型優泌樂( Humalog®, lispro)與諾和瑞( NovoRapid®, aspart)以及長效型胰島素蘭德仕( Lantus®, glargine)與瑞和密爾( Levemir®, detemir)。

目前市面上的傳統短效型人類胰島素(regular insulin，RI)製劑，經注入體內大抵約一小時左右，才會由所凝聚成的六聚體(hexamer)或四聚體(tetramer)解離，成為具有藥效的單體胰島素，與正常人用餐後血中胰島素，急升遽降的生理作用模式不儘相同。所以，第1型糖尿病人或控制不良的第2型糖尿病患者，雖經由傳統短效型人類胰島素(RI)治療，常常於進食後，血糖值仍舊屬於偏高，但兩餐之間又往往可能會發生低血糖的現象。新的速效型胰島素類似物製劑，優泌樂®與諾和瑞®製劑本身就是單體胰島素，具有分子不凝聚、藥效快速(開始作用時間約15分，最大作用時間<1小時)且有效作用期短(半衰期約1小時)，類似正常人體進食後的胰島素生理分泌特性，同時低血糖發生的機率也比傳統短效型胰島素低，對糖尿病的治療是很好的另類選擇。

市面使用的長效型胰島素製劑，如NPH或愛長達®胰島素，囿於藥品製劑之藥動學的特性，無法塑造出類似人體正常(非進食時)胰島素生理分泌曲線;新的長效型胰島素類似物製劑，例如蘭德仕®，利用胰島素在等電點(isoelectric point)有結晶沉澱析出的特性，皮下注射後會沉澱於皮下組織;瑞和密爾®則為胰島素與水溶性脂肪酸結合，皮下注射後在體內與血漿白蛋白結合。上述兩種製劑均可緩慢(約24小時)而平穩釋出胰島素，因而有較佳的血糖控制、較低的體重增加與夜間低血糖發生率，但蘭德仕®製劑呈偏酸性且皮下注射後形成沉澱，因而注射部位疼痛較為明顯。若以皮下注射的劑量用於靜脈注射，兩者均會產生嚴重的低血糖反應，故不建議用於靜脈注射。(兩者同為澄明溶液，因此需與傳統短效型胰島素仔細分辨;為避免誤用，新的預填式胰島素注射筆已經上市)。

新的胰島素導入系統

1980年代後，基因工程合成人類胰島素的問世，掃除了使用傳統動物胰島素的缺點，然而長期的注射給藥也是糖尿病人難以磨滅的夢魘。因而全球的科學家與生技廠商莫不全力投入研發「無痛式胰島素導入器材」;目前市面使用的半植入式胰島素幫浦(insulin pump)，至少減輕了糖尿病人「痛」的恐懼;2003年7月美國FDA核准新的胰島素導入幫浦(Paradigm system, Medtronic MiniMed)上市，更結合血糖監測器裝置，不僅讓病人疼痛的恐懼減輕，同時更具方便性與安全保障。Injex 30® (Equidyne systems)已於2001年上市，以無針高壓槍將胰島素注入皮膚的「無針噴射式導入法」，使患者不覺恐懼，唯注射劑量的精準度與注射部位的不適感，仍是極待克服的問題。其他仍在實驗中的胰島素導入系統，包括經由低頻率超音波的導入、超音波經皮導入裝置Ustrip® (Encapsulation systems)與離子透入法(Iontophoresis，藉由電流的作用將胰島素蛋白質離子化增加對皮膚通透性)等，均已獲初步成功，相信不久即可造福廣大糖尿病友。

研發中的胰島素新劑型

胰島素為一巨型的蛋白質，不易通透人體的皮膚或黏膜組織，在胃腸道則會被酵素所破壞而失去活性，自從1922發現以來，胰島素製劑均為注射劑型給藥，期間也曾嘗試經由皮膚、眼瞼黏膜、口腔黏膜、鼻黏膜、直腸、陰道及尿道等途徑給藥均告失敗。近年來，非侵入性胰島素製劑(noninvasive insulin delivery)為新的導入劑型的胰島素，經由改變或置換傳統胰島素結構的胺基酸排序、活性肽胰島素的研發與類轉移體(transfersomes)的介入，發展成更適合於不同給藥途徑的「修飾型胰島素」。目前仍在研發中的非侵入性胰島素製劑包括:1.經鼻吸入(intranasal)劑型;2.經口腔(oral)劑型;3.經肺部(pulmonary)吸收劑型及4.經皮膚(transdermal)吸收劑型，分別概述如下:

1. 經鼻吸入胰島素噴劑，目前市面上有某些藥品製成鼻噴劑，如desmopressin、oxytocin及calcitonin，均有不錯的臨床療效;然而胰島素的蛋白質分子遠大於這三種藥品的蛋白質分子，因而影響胰島素的生體可用率。其他影響胰島素鼻噴劑的因素包括，吸收、劑量、時間點(timing)及使用頻率也均需縝密的評估。同時胰島素鼻噴劑最為詬病的鼻黏膜刺激的副作用，也是極待克服的問題，鼻黏膜刺激的副作用發生率約為50~100%。

2. 經口吸收劑型，可分為口服經腸道(enteric)與經口腔黏膜(buccal)兩種吸收途徑。經腸道吸收乳糜劑型(PEGliposomes/mucinliposomes)的活性肽胰島素與奈米微膠囊劑型(polyisobutyl/polyalkylcyanoacrylate)包覆活性肽胰島素，在小腸被黏膜細胞的胞飲作用所吸收。口腔黏膜吸收劑型(Oralin®)為修飾型胰島素液體噴劑，直接噴覆在口腔兩側黏膜或舌下部位。吸收後進入血液循環，產生降血糖作用。

3. 經肺部吸入劑，人的肺部細胞表面積有50~140m2(平均約5個標準足球場)，提供相當良好的吸收面積。目前進行的臨床實驗品項有十數種，是極有潛力發產的非侵入性胰島素製劑;乾粉胰島素吸入劑(Exubera®，輝瑞藥廠)與溶液劑型胰島素吸入劑(AERx iDMS®，諾和諾德藥廠)為代表性產品，其中Exubera已於2006年底在美國上市。由於某些因素如，給藥設計、顆粒大小、藥品黏附在咽喉及氣管內、藥品吸收及病人的順從性等的影響，同時一些免疫反應(咳嗽及血清胰島素抗體增加)，是此類吸入劑需探討解決的課題。

4. 經皮吸收的胰島素技術，除了前述經由皮膚超音波導入法及離子透入法外，藉由經皮穿透載體介入的胰島素貼片(Biphasix®)，業已在動物實驗中獲得初步成果，希望日後能成功造福糖尿病患。

結語

生物科技的蓬勃發展，點亮了全人類的光明之燈，同時也造福了眾多罹患病痛的人們;新的胰島素製劑是所有糖尿病友，擺脫「注射」夢魘，開創新生活的期望。研究證實，第2型糖尿病患者適當、適時的使用胰島素，可以減輕貝他細胞的負擔，對糖尿病的病程是有正面幫助。對於所有糖尿病患者而言，胰島素治療終究是不可避免的，因此不要諉避，每個人都需要正向思，考勇敢面對，才能減低糖尿病併發症的衝擊。