口服降血糖藥               唐正乾
口服降血糖藥品是第2型糖尿病的第1線用藥，最近以來有不少新的降血糖藥品上市，依其化學結構與作用機轉大致可分五類，包括1.磺醯尿素類(sulfonylurea);2.美格替耐(Meglitinide)衍生物;3.雙胍類(Biguanide);4.阿發配糖酶抑制劑(α glucosidase inhibitor);及5.噻唑烷二酮類(Thiazolidinedione, TZD)。不同的降血糖藥物各有其不同的藥學特性與療效，分別敘訴如下。
磺醯尿素類
磺醯尿素類已使用了五十年，它能刺激存在於β細胞膜上的胰島素接受體，刺激分泌更多胰島素;另外亦被認為可抑制胰島(細胞分泌昇糖素(glucagon)，因而減少肝醣之釋出，有效的降低空腹血糖。同時有些學者認為磺醯尿素類，不但在胰臟作用(刺激胰島素及抑制昇糖素的分泌)，也作用在其他組織，包括:減少肝臟對胰島素之廓清作用(因此可有較多胰島素在週邊組織作用)，及增加細胞對胰島素敏感度。磺醯尿素類直接增加胰島素與接受器之結合及結合後的作用。適合非肥胖型且β細胞尚具功能的第2型糖尿病患者服用(肥胖型患者通常有胰島素分泌過多的情形，因而不需也不適合再刺激其分泌胰島素)。磺醯尿素類的療效，平均降低HbA1c 1~ 2%;主要的藥物不良反應為病人平均體重增加2~5公斤;老年人、腎臟功能不佳者及用餐不正常者容易引發低血糖反應。
據統計有20~ 30%的第2型糖尿病病人，在首次使用磺醯尿素類治療時，可能發生藥品失效或葡萄糖毒性作用。另一方面，病患長期使用磺醯尿素類治療時，會減少β細胞之磺醯尿素類接受器之數目，反而使胰島素分泌減少，血糖控制逐漸變差，因而更容易產生胰島素阻抗的情形;據統計平均每年有5~10%續發性藥品失效率，造成病患的血糖控制不良，故第2型糖尿病患者使用此類藥品約3~10年後可能會磺醯尿素類藥品完全失效。
目前市面使用最多也最常見的降血糖藥品，以第二代磺醯尿素類為主，例如優爾康(Euglucon®)、泌樂得(Glidiab®)、特泌胰(Diabinese®)、岱密克龍(Diamicron®)、滅糖尿(Minidiab®)及瑪爾胰(Amaryl®)等。其中岱密克龍有抗血小板凝集作用，因此對糖尿病併血管病變者，如糖尿病視網膜病變之病人可能有較佳療效;同時被證實，具血液動力學上減緩心血管病變併發症的效果。瑪爾胰為新上市的長效型降血糖藥物，它與β細胞胰島素接受體較具尃一性，因此對心臟血管的影響較少。
美格替耐衍生物
美格替耐衍生物，包括諾和隆(NovoNorm)及使糖立釋(Starlix®)，是另類的「非磺醯尿素類」藥品，能與β細胞膜一些非磺醯尿素類接受體結合，促進胰島素的分泌，為速效型降血糖藥品;建議於飯前15分鐘服用，30~60分鐘達到最高血中濃度，半衰期僅約1小時，平均降低HbA1c 0.6~ 1.0%。諾和隆須有葡萄糖存在方能發揮最大作用，因此務必進餐才有最大療效;主要經肝臟代謝，膽汁排除。使糖立釋化學結構為胺基酸衍生物，藥動學參數與諾和隆相似，主要經腎臟排除，唯達最高血中濃度時間較快，較符合人體進食後胰島素分泌的生理反應。
雙胍類
臨床上雙胍類僅庫魯化(Glucophage®, metformin )被使用，(buformin與phenformin因乳酸毒症副作用，而較少使用)。藉由降低食慾、延緩腸道吸收葡萄糖、促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用(可能因此造成腸道脹氣與腹部不適)、抑制肝臟糖質分解生成葡萄糖作用、促進週邊組織對葡萄糖的利用及提高胰島素受體的感受度，能夠降低糖尿病患的血糖值，平均降低HbA1c 1.0~ 2.0%。但對「非糖尿病人」的正常血糖值幾不受影響，因此，單一藥品治療時低血糖的情形很少發生。
近年來研究發現，metformin能激化肝臟與肌肉細胞之核甘酸活性蛋白活化?，改變細胞內能量狀態，使細胞表面之葡萄糖輸送蛋白量顯著增加，讓更多葡萄糖分子進入細胞作工;同時抑制肝臟細胞的醣質分解作用;也會促使一氧化氮合成酶(NO synthase)增加，改善心血管內皮功能。Metformin有降低三酸甘油脂(TG)與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的作用，且體重會減輕(至少不會增加體重)，因此，英國前瞻性糖尿病研究報告(UKPDS)建議，肥胖型糖尿病人(BMI >29 kg/m2)為首選藥品。由於主要副作用為葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用會產生乳酸鹽，易造成乳酸中毒，對於老人(65歲以上)或併有心、肺、肝、腎功能不佳者，均應特別注意。其他副作用有，腸胃道症狀，偶有維他命Ｂ12的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀;至於第1型糖尿病人，本身即有酮酸中毒之傾向，使用metformin更會增加酸中毒之危險而應禁用。
阿發配糖酶抑制劑
阿發配糖酶抑制劑目前上市的藥品，包括醣祿錠(Glucobay®, acarbose)、米格列醇 (Glyset®, miglitol)與伏格列波糖(Basen®, voglibose)等，具抑制小腸內之阿發澱粉?與阿發配糖酶的作用，抑制碳水化合物在腸道之分解及吸收，延遲胃排空、抑制食慾及促進細胞對葡萄糖敏感度，因而有效降低餐後血糖值。對高澱粉飲食(碳水化合物佔總熱量50%以上)的病人，效果益加明顯。飯後服用不到2%被吸收，因而全身性副作用少，主要為腹脹或偶而腹瀉。單一藥品治療時不會發生低血糖反應;但當併用其他降血糖藥物而發生低血糖時，只能使用葡萄糖，不可口服蔗糖、糖果或果汁取代葡萄糖，因阿發配糖?抑制劑會延緩多糖類轉化為葡萄糖。
噻唑烷二酮類
噻唑烷二酮類(TZD)為最近頗受重視的藥品，由於這類藥品均由肝臟代謝，曾有嚴重肝毒性反應報告，目前僅梵地雅(Avandia®), rosiglitazone)與愛妥糖(Actos®,pioglitazone)被許可使用。TZD適用於肥胖或出現胰島素阻抗性的病人，平均降低HbA1C 1.1~ 1.5%。此類藥品主要作用於脂肪組織與肌肉組織細胞的過氧小體增殖活化受體(PPARγ)，能促進肌肉與脂肪組織接受體之胰島素活性，使細胞內第1型及第4型葡萄糖運輸蛋白的活性增加，將葡萄糖帶進細胞內代謝，為胰島素接受體的增敏劑。
研究顯示，TZD會活化蛋白質脂解酶，促進三酸甘油脂的代謝，因而增高HDL及LDL膽固醇，減低第2型糖尿病患者之高胰島素血症。TZD活化血管內皮細胞PPARγ，降低內皮素(endothelin1)的合成及分泌(內皮素會干擾胰島素的作用及升高血壓)，因此可有效的減低胰島素阻抗與降低血壓。另外，TZD會使脂肪酸運輸蛋白及結合蛋白也增加，讓游離脂肪酸進入細胞，使皮下脂肪增加、重新分佈及體重稍為上升。因此主要副作用為，皮下脂肪組織增生與重新分布導致的體重增加;血漿體積擴散引起的貧血與末梢水腫，對鬱血性心臟衰竭與肝臟機能不佳患者應謹慎使用。
結語
第2型糖尿病是文明社會的慢性疾病，肥胖、飲食與缺乏規律運動是罹病的主要原因。患者往往因當下的病痛不明顯而輕忽其嚴重性，待回首時已是百年身，良好控制糖尿病的目標是預防糖尿病嚴重併發症。目前較常使用的降血糖藥物，其藥理作用機轉各不相同，對於糖尿病的治療方式提供了理論基礎，但是何種治療方式能對病患的療效，得到最佳的控制，尚無定論。合理的結論為，對多數病患而言，可用於治療的藥品種類愈多愈有選擇性與正面結果;兩種(或以上)不同作用機轉的降血糖藥品併用，可能比單一藥品的療效，有更不錯的療效評價。

目前市面常見口服降血糖藥品

1.磺醯尿素類:刺激胰島素分泌

優爾康、泌樂得、特泌胰、岱密克龍、滅糖尿及瑪爾胰

2.美格替耐類:快速、短效刺激胰島素分泌

諾和隆及使糖立釋

3.雙胍類:抑制肝臟造葡萄糖並促進葡萄糖的利用

庫魯化

4.阿發配糖酶抑制劑:抑制多醣類分解，減低糖份之腸道吸收率

醣祿錠、米格列醇及伏格列波糖

5.噻唑烷二酮類:改善胰島素敏感性

梵地雅及愛妥糖